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Patogenesi genetica e molecolare della sclerosi laterale amiotrofica: aggiornamenti
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I MAM coinvolti nella produzione della beta amiloide
I ricercatori del Massachusetts General Hospital hanno scoperto come la beta amiloide si forma negli assoni. I loro risultati, pubblicati su Cell Reports, potrebbero servire da guida per lo sviluppo di nuove terapie per prevenire l’insorgenza di questa devastante malattia neurologica.
Dal 1986, momento in cui è stato scoperto il primo gene della malattia di Alzheimer, i ricercatori hanno iniziato a studiare la proteina APP (Amyloid Precursor Protein, proteina precursore dell’amiloide), da cui ha origine la beta amiloide che, nelle persone malate, si forma negli assoni e nelle terminazioni nervose del cervello e compromette la comunicazione tra le cellule nervose. I ricercatori di tutto il mondo hanno lavorato intensamente per trovare modi per bloccare la formazione di beta amiloide prevenendo la scissione della APP da parte della beta secretasi e della gamma secretasi.
Rudolph Tanzi, che ha diretto lo studio, e i suoi colleghi, hanno studiato dei modelli animali per capire quale fosse il processo alla base dell’accumulazione della beta amiloide.
Nel 2013, altri ricercatori del Massachusetts General Hospital hanno dimostrato che la APP che dà origine alla beta amiloide ha subito la palmitoilazione (aggiunta di acidi grassi), trasformandosi, prima di diventare amiloide, in palAPP.
La nuova indagine ha rivelato che la palAPP è stabilizzata e preparata per la scissione da parte della beta secretasi al livello dei MAM (mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes), le membrane a livello delle quali comunicano i mitocondri e il reticolo endoplasmatico.
Questa regione cellulare poco nota, scoperta negli anni ’50, è da diverso tempo studiata per una possibile implicazione nelle malattie neurodegenerative. I MAM infatti sono “ricchi” di proteine coinvolte in queste patologie. “Abbiamo dimostrato per la prima volta che i MAM sono il compartimento cellulare in cui palAPP viene elaborata dalla beta secretasi per produrre la beta amiloide, e anche che ciò accade esclusivamente negli assoni e nei processi neuronali in cui la beta amiloide fa la maggior parte dei suoi danni”, spiega Raja Bhattacharyya, autore principale dello studio.
I ricercatori hanno anche dimostrato per la prima volta che la prevenzione dell’assemblaggio di MAM, con la terapia genica o con un farmaco che bloccava una proteina chiave chiamata recettore sigma-1 (altamente presente nei MAM), riduceva drasticamente la scissione della beta secretasi di palAPP negli assoni e riduceva la produzione di beta amiloide. Un farmaco che attiva S1R ha invece provocato un aumento della scissione da parte della beta secretasi di palAPP e una maggiore produzione di beta amiloide negli assoni. “I nostri risultati suggeriscono che il recettore sigma-1 potrebbe essere un obiettivo terapeutico praticabile per ridurre la produzione di beta amiloide, in particolare negli assoni”, aggiunge Tanzi.
Fonte: Cell Reports 2021
