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In quasi la metà dei casi di recidiva dopo trapianto di midollo osseo, ciò che permette alle cellule della leucemia mieloide acuta di sfuggire al controllo immunitario non è una mutazione, ma una modifica epigenetica dei geni che codificano per le proteine HLA (che rendono il tumore riconoscibile ai linfociti del donatore). I ricercatori dell’Ospedale San Raffaele hanno ora scoperto come invertire il processo, forzando le cellule leucemiche a mostrare le loro proteine HLA e rendersi così nuovamente vulnerabili all’azione antitumorale del trapianto. Per farlo, hanno utilizzato una molecola già in fase di sperimentazione avanzata negli esseri umani per altre indicazioni terapeutiche e quindi già sperimentata clinicamente per sicurezza e tollerabilità. L’approccio, descritto in un articolo pubblicato dalla rivista Cancer Discovery, ha ottenuto ottimi risultati di efficacia in cellule in coltura e in animali di laboratorio, in cui è stato possibile riprodurre almeno in parte la malattia umana, e promette un rapido ingresso in clinica.
A oggi la terapia più efficace per molti pazienti con leucemia mieloide acuta è il trapianto di midollo da donatore. L’attività antitumorale del trapianto è dovuta alla parziale incompatibilità tra il sistema immunitario del donatore e le cellule del paziente, di cui fanno parte anche le cellule tumorali. Questa reciproca incompatibilità è legata alla presenza, sulla superficie delle cellule tumorali, di una diversa classe di proteine, chiamate HLA.
Tale diversità facilita il lavoro dei linfociti del donatore nel riconoscere il tumore come un elemento estraneo, da attaccare ed eliminare.
“Purtroppo però, in circa la metà dei pazienti con leucemia mieloide acuta sottoposti a trapianto di midollo da donatore, il tumore si ripresenta a distanza di tempo e questa volta non è più riconoscibile dai linfociti trapiantati: le proteine HLA normalmente presenti sulla superficie delle cellule leucemiche sono state infatti nascoste per sfuggire al sistema immunitario,” spiegaLuca Vago, professore associato di Ematologia dell’Università Vita-Salute San Raffaele e group leader della Divisione di Immunologia, Trapianti e Malattie Infettive di Ospedale San Raffaele. “Studiare questi meccanismi di evasione e trovare strategie efficaci per ostacolarli è uno dei nostri obiettivi di ricerca.”
Già in uno studio precedente, pubblicato nel 2019 su Nature Medicine, il gruppo diretto da Luca Vago aveva scoperto che nel 40% dei casi di recidiva post trapianto, la scomparsa delle proteine HLA non può essere spiegata da mutazioni genetiche nel Dna del tumore.
I ricercatori hanno ora identificato il complesso proteico grazie a cui le cellule tumorali
nascondono le loro proteine HLA: un noto silenziatore di geni chiamato PRC2.
“Nel caso delle cellule leucemiche in recidiva, la porzione di Dna nascosta da PRC2 è proprio quella che codifica per le proteine di superficie HLA. Si tratta di una strategia di sopravvivenza estremamente vantaggiosa per la leucemia dopo un trapianto da donatore, perché le proteine HLA sono proprio il bersaglio che i linfociti T trapiantati usano per riconoscerle e ucciderle,” aggiunge Valentina Gambacorta, prima autrice dello studio.
“Per scoprire il ruolo di PRC2 abbiamo confrontato tra loro i campioni di sangue raccolti longitudinalmente dai nostri pazienti in due momenti diversi: alla prima
diagnosi della malattia e nella fase di recidiva dopo trapianto,” spiega Luca Vago. “L’accesso ai campioni clinici ci ha anche permesso di testare con successo – sia in cellule in coltura sia in topi di laboratorio – l’efficacia di alcuni inibitori di PRC2, farmaci sperimentali che si candidano a diventare le prime terapie potenzialmente utili contro questo tipo di recidive post trapianto.”
Gli inibitori di PRC2 sono già in via di sperimentazione clinica avanzata per altri tumori ematologici e solidi, sulla base di meccanismi di azione diversi rispetto a quello scoperto dai ricercatori del San Raffaele. Il fatto che la sicurezza e la tollerabilità di questi farmaci sia già stata ampiamente sperimentata negli esseri umani e promette di accelerare l’avvio delle prime sperimentazioni cliniche di questi inibitori nei pazienti con leucemia mieloide acuta.
Fonti: Cancer Discov. 2022 Mar 7:candisc.0980.2021. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0980 Nat Med. 2019 Apr;25(4):603-611. doi: 10.1038/s41591-019-0400-z.
