Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo: KN-048

Final Analysis KN-048a

Gli ENDPOINT primari sono risultati:

a= analisi finale, cut off 25 febbraio 2019
b= In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

A un follow up a 4 anni (analisi esplorativa) KEYTRUDA in monoterapia e in combinazione alla chemioterapia ha continuato a mostrare un beneficio in OS vs cetuximab-chemioterapia3

Nello studio KEYNOTE-048 KEYTRUDA in monoterapia o in associazionea alla chemioterapia è stato valutato vs cetuximab e chemioterapia1b

  • Il KEYNOTE-048 è uno studio di fase 3 multicentrico randomizzato, open-label, condotto in pazienti adulti con HNSCC del cavo
    orale, dell’orofaringe, ipofaringe o laringe con malattia ricorrente o metastatica non candidabili a trattamenti curativi locoregionali
  • Gli endpoint primari sono stati la sopravvivenza globale (OS), definita come il tempo dalla randomizzazione fino alla morte per
    qualsiasi causa, e la sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come il tempo dalla randomizzazione fino alla
    progressione della malattia confermata radiologicamente o alla morte per qualsiasi causa (qualunque si fosse verificata per prima)

a = Pembrolizumab + carboplatino o cisplatino + 5-FU
b = Cetuximab + carboplatino o cisplatino + 5-FU
c = Valutato utilizzando il kit 22C3 pharmDx (Agilent)
d =Valutato utilizzando il CINtec p16 Histologic assay (Ventana) cutpoint di positività = 70%
*Fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o decisione del medico o del paziente, qualunque si verifichi per prima

OVERVIEW KEYTRUDA-CHEMIOTERAPIA vs cetuximab-chemioterapia

Final Analysis KN-048

I risultati degli ENDPOINT primari sono stati:

a= analisi finale, cut off 25 febbraio 2019
b= in base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

OVERVIEW KEYTRUDA-CHEMIOTERAPIA vs cetuximab-chemioterapia

Ad un follow up a 4 anni (analisi esplorativa) KEYTRUDA in monoterapia e in combinazione alla chemioterapia ha continuato a dimostrare un
beneficio in OS rispetto vs cetuximab-chemioterapia3

a= p nominale unilaterale

KEYNOTE-048: OS nella popolazione il cui tumore esprime PD-L1 KEYTRUDA-chemioterapia vs cetuximab-chemioterapia3

a = Dal metodo product-limit (Kaplan-Meier) per i dati censurati. bSulla base di un modello di regressione di Cox con il metodo Efron di gestione dei legami con il trattamento come covariata stratificata per PS ECOG, stato HPV e stato PD-L1. c = I nominal one-sided P values sono stati calcolati utilizzando un test log-rank stratificato per PS ECOG, stato HPV e stato PD-L1.

KEYNOTE -048 FOLLOW UP A 5 ANNI KEYTRUDA-chemioterapia vs cetuximab-chemioterapia

KEYNOTE-048: PFS nella popolazione il cui tumore esprime PD-L1 KEYTRUDA-chemioterapia vs cetuximab-chemioterapia4

a = Dal metodo product-limit (Kaplan-Maier) per i dati censurati. bSulla base di un modello di regressione di Cox con il metodo Efron di gestione dei legami con il trattamento come covariata stratificata per PS ECOG, stato HPV e stato PD-L1. c =I nominal-one-side p values sono stati calcolati utilizzando un test log-rank stratificato per PS ECOG, stato HPV e stato PDL-1

KEYNOTE-048: Risposta Obiettiva e Durata della Risposta nella popolazione il cui tumore esprime PD-L1. KEYTRUDA-chemioterapia vs cetuximab-chemioterapia3

a = Dal metodo product-limit (Kaplan-Meier) per i dati censurati.


LIMITI: questa analisi post-hoc era di natura esplorativa ed è stata eseguita dopo l’analisi finale prevista dal protocollo. Non sono stati eseguiti test statistici formali e perciò, nessuna conclusione può essere tratta.

KEYNOTE-048 FOLLOW UP A 5 ANNI KEYTRUDA in monoterapia e in combinazione alla chemioterapia vs cetuximab-chemioterapia

KEYNOTE-048 PFS2 nella popolazione il cui tumore esprime PD-L1: KEYTRUDA-chemioterapia vs cetuximab-chemioterapia3

a= Dal metodo product-limit (Kaplan-Maier) per i dati censurati. b = Sulla base di un modello di regressione di Cox con il metodo Efron di gestione dei legami con il trattamento come covariata stratificata per PS ECOG, stato HPV e stato PD-L1. c = I nominal-one-side p values sono stati calcolati utilizzando un test log-rank stratificato per PS ECOG, stato HPV e stato PDL-1.


Supplemental FIG.3 – PFS su sequenza terapeutica stimata secondo grafico Kaplan-Meier KEYTRUDA in combinazione alla chemioterapia. a = Dal metodo product-limit (Kaplan-Meier) per i dati censurati. b = Sulla base di un modello di regressione di Cox con il metodo Efron di gestione dei legami con il trattamento come covariata stratificata da ECOG PS, stato HPV, e lo stato PD-L1. Nel caso in cui il conteggio degli eventi in uno strato fosse, <5, i fattori di stratificazione sono stati eliminati nell’ordine di ECOG PS > Stato HPV > Stato PD-L1 fino a quando il conteggio degli eventi in ogni strato era ≥5. c = I nominal-one-side p values sono stati calcolati utilizzando un test log-rank stratificato <5 per PS ECOG, stato HPV e stato PD-L1. Nel caso in cui il conteggio degli eventi in uno strato fosse <5, i fattori di stratificazione sono stati eliminati nell’ordine di ECOG PS > Stato HPV > Stato PD-L1 fino a quando il conteggio degli eventi in ogni strato era ≥5


LIMITI: questa analisi post-hoc era di natura esplorativa ed è stata eseguita dopo l’analisi finale prevista dal protocollo. Non sono stati eseguiti test statistici formali e perciò, nessuna conclusione può essere tratta.

OVERVIEW KEYTRUDA IN MONOTERAPIA vs cetuximab-chemioterapia

Final Analysis KN-048

Gli ENDPOINT primari sono risultati:

HR: In base al modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato
p: In base al log-rank test stratificato

OVERVIEW KEYTRUDA IN MONOTERAPIA vs cetuximab-chemioterapia

Ad un follow up a 4 anni (analisi esplorativa)
KEYTRUDA in monoterapia e in combinazione alla chemioterapia ha continuato a dimostrare un beneficio in OS rispetto vs cetuximab-chemioterapia3

a= p nominale unilaterale

KEYNOTE-048 OS nella popolazione il cui tumore esprime PD-L1 KEYTRUDA in monoterapia vs cetuximab-chemioterapia3

a= Dal metodo product-limit (Kaplan-Maier) per i dati censurati. b = Sulla base di un modello di regressione di Cox con il metodo Efron di gestione dei legami con il trattamento come covariata stratificata per PS ECOG, stato HPV e stato PD-L1. c = I nominal-one-side p values sono stati calcolati utilizzando un test log-rank stratificato per PS ECOG, stato HPV e stato PDL-1


FIG.2 – OS stimata secondo grafico Kaplan-Meier. a = Dal metodo product-limit (Kaplan-Meier) per i dati censurati. b = Sulla base di un modello di regressione di Cox con il metodo Efron di gestione dei legami con il trattamento come covariata stratificata da ECOG PS, stato HPV, e lo stato PD-L1. Nel caso in cui il conteggio degli eventi in uno strato fosse, <5, i fattori di stratificazione sono stati eliminati nell’ordine di ECOG PS > Stato HPV > Stato PD-L1 fino a quando il conteggio degli eventi in ogni strato era ≥5 (mettere simbolo). c = I nominal one-sided p values sono stati calcolati utilizzando un test log-rank stratificato <5 per PS ECOG, stato HPV e stato PD-L1. Nel caso in cui il conteggio degli eventi in uno strato fosse <5, i fattori di stratificazione sono stati eliminati nell’ordine di ECOG PS > Stato HPV > Stato PD-L1 fino a quando il conteggio degli eventi in ogni strato era ≥5


LIMITI: questa analisi post-hoc era di natura esplorativa ed è stata eseguita dopo l’analisi finale prevista dal protocollo. Non sono stati eseguiti test statistici formali e perciò, nessuna conclusione può essere tratta.

KEYNOTE -048 FOLLOW UP A 5 ANNI KEYTRUDA in monoterapia vs cetuximab-chemioterapia

KEYNOTE-048 PFS nella popolazione il cui tumore esprime PD-L1 KEYTRUDA in monoterapia vs cetuximab e chemioterapia4

a = Dal metodo product-limit (Kaplan-Maier) per i dati censurati. b = Sulla base di un modello di regressione di Cox con il metodo Efron di gestione dei legami con il trattamento come covariata stratificata per PS ECOG, stato HPV e stato PD-L1. c = I nominal-one-side p values sono stati calcolati utilizzando un test log-rank stratificato per PS ECOG, stato HPV e stato PDL-1


Supplemental FIG.2 – PFS stimata secondo grafico Kaplan-Meier KEYTRUDA in combinazione alla chemioterapia. a = Dal metodo product-limit (Kaplan-Meier) per i dati censurati. b = Sulla base di un modello di regressione di Cox con il metodo Efron di gestione dei legami con il trattamento come covariata stratificata da ECOG PS, stato HPV, e lo stato PD-L1. Nel caso in cui il conteggio degli eventi in uno strato fosse, <5, i fattori di stratificazione sono stati eliminati nell’ordine di ECOG PS > Stato HPV > Stato PD-L1 fino a quando il conteggio degli eventi in ogni strato era ≥5 (mettere simbolo). c = I nominal one-sided p values sono stati calcolati utilizzando un test log-rank stratificato <5 per PS ECOG, stato HPV e stato PD-L1. Nel caso in cui il conteggio degli eventi in uno strato fosse <5, i fattori di stratificazione sono stati eliminati nell’ordine di ECOG PS > Stato HPV > Stato PD-L1 fino a quando il conteggio degli eventi in ogni strato era ≥5


LIMITI: questa analisi post-hoc era di natura esplorativa ed è stata eseguita dopo l’analisi finale prevista dal protocollo. Non sono stati eseguiti test statistici formali e perciò, nessuna conclusione può essere tratta

KEYNOTE-048: Risposta Obiettiva e Durata della Risposta nella popolazione il cui tumore esprime PD-L1. KEYTRUDA in monoterapia vs cetuximab-chemioterapia3

LIMITI: questa analisi post-hoc era di natura esplorativa ed è stata eseguita dopo l’analisi finale prevista dal protocollo. Non sono stati eseguiti test statistici
formali e perciò, nessuna conclusione può essere tratta.

KEYNOTE-048 FOLLOW UP A 5 ANNI KEYTRUDA in monoterapia e in combinazione alla chemioterapia vs cetuximab-chemioterapia

KEYNOTE-048 PFS2 nella popolazione il cui tumore esprime PD-L1: KEYTRUDA in monoterapia vs cetuximab-chemioterapia3

a = Dal metodo product-limit (Kaplan-Maier) per i dati censurati. b = Sulla base di un modello di regressione di Cox con il metodo Efron di gestione dei legami con il trattamento come covariata stratificata per PS ECOG, stato HPV e stato PD-L1. c = I nominal-one-side p values sono stati calcolati utilizzando un test log-rank stratificato per PS ECOG, stato HPV e stato PDL-1.


Supplemental FIG.3 – PFS su sequenza terapeutica stimata secondo grafico Kaplan-Meier KEYTRUDA in monoterapia. a= Dal metodo product-limit (Kaplan-Meier) per i dati censurati. b = Sulla base di un modello di regressione di Cox con il metodo Efron di gestione dei legami con il trattamento come covariata stratificata da ECOG PS, stato HPV, e lo stato PD-L1. Nel caso in cui il conteggio degli eventi in uno strato fosse, <5, i fattori di stratificazione sono stati eliminati nell’ordine di ECOG PS > Stato HPV > Stato PD-L1 fino a quando il conteggio degli eventi in ogni strato era ≥5 (mettere simbolo). c = I nominal one-sided p values sono stati calcolati utilizzando un test log-rank stratificato <5 per PS ECOG, stato HPV e stato PD-L1. Nel caso in cui il conteggio degli eventi in uno strato fosse <5, i fattori di stratificazione sono stati eliminati nell’ordine di ECOG PS > Stato HPV > Stato PD-L1 fino a quando il conteggio degli eventi in ogni strato era ≥5


LIMITI: questa analisi post-hoc era di natura esplorativa ed è stata eseguita dopo l’analisi finale prevista dal protocollo. Non sono stati eseguiti test statistici formali e perciò, nessuna conclusione può essere tratta

KEYNOTE-048: Analisi del sottogruppo PD-L1 CPS 1-19, nel braccio di trattamento KEYTRUDA-chemioterapia6

KEYNOTE-048: Analisi esplorativa, post-hoc del sottogruppo per PD-L1 CPS 1-19, nel braccio di trattamento KEYTRUDA in monoterapia6

L’impiego di Pembrolizumab in monoterapia per la gestione del carcinoma
squamoso testa collo (HNSCC) in UK7

RISULTATI

Per tutti i pazienti (n=211), il tasso di risposte obiettive (ORR) è stato del 24,7% (n=52), la sopravvivenza liberada progressione mediana (PFS) è stata di 4,8 mesi (IC 95%: 3,6-6,1) e l’OS mediana è stata di 10,8 mesi (IC 95%: 9,0-12,5). Nell’analisi stratificata per CPS, non è emersa una differenza statisticamente significativa nella PFS e nell’OS tra i gruppi di pazienti con CPS compreso tra 1 e 19 e CPS ≥ 20.7

L’OS mediana per il gruppo CPS 1–19 era 11.3 mesi (IC 95%, 8.3–14.3) e per il gruppo CPS ≥20 era 10.1 mesi
(IC 95%, 8.0–12.3) (log-rank p value 0.42).7

19 su 108 (17,6%) pazienti con CPS compreso tra 1 e 19 erano responder (i pazienti con CPS <1 e senza CPS registrata sono stati esclusi da questa sottoanalisi)7

Questa analisi ha valutato l’efficacia e la sicurezza di KEYTRUDA in monoterapia come prima linea per R/M HNSCC.7

Dati di real-world sulla terapia di prima linea con inibitori dei checkpoint immunitari per il cancro della testa e del collo.8

RISULTATI NEI SOTTOGRUPPI CPS ≥20 E CPS 1-198

La terapia con immunoterapia da sola o in combinazione con chemioterapia è un trattamento efficace per i pazienti con HNSCC ricorrente o metastatico CPS-positivo.8

KEYTRUDA in monoterapia e in combinazione alla chemioterapia ha MIGLIORATO la OS mantenendo la HRQoL, supportando ulteriormente l’uso di prima linea per i pazienticon R/M HNSCC5

  • I punteggi EORTC QLQ-C30 (GHS/QL) sono rimasti stabili rispetto al basale alla settimana 15; non sono state osservate differenze clinicamente significative tra i gruppi (differenza LSM, KEYTRUDA vs cetuximab-chemioterapia, 0,24; IC 95%, 3,34-3,82; KEYTRUDA + chemioterapia vs cetuximab + chemioterapia, 0,40; IC 95%, 3,46 a 4.26)5
  • Il TTD mediano nei punteggi di EORTC QLQ-C30 (GHS/QL) e di EORTC QLQ-H&N35 (dolore e
    deglutizione)     non è stato raggiunto in 51 settimane tra i gruppi, mostrando una HRQoL stabile5
  • Il TTD era simile tra i gruppi per EORTC QLQ-C30 (GHS/QL) (KEYTRUDA vs cetuximab + chemioterapia: HR, 1,38; IC 95%, 0,95-2,00; KEYTRUDA + chemioterapia vs cetuximab + chemioterapia: HR, 1,37: IC 95%, 0.94-2.00). così come nei punteagi EORTC QLQ-H&N35 relativi al dolore e alla deglutizione5

KEYNOTE-048: Profilo di sicurezza KEYTRUDA in monoterapia o in combinazione alla chemioterapia
vs cetuximab-chemioterapia4

KEYNOTE-048: Eventi Avversi Trattamento-relati occorsi in ≥15% dei pazienti e corrispondenti a grado 3-54

RISULTATI: 1L con KEYTRUDA+chemioterapia nell’HNSCC PD-L1 positivo9

In questa analisi esploratoria post-hoc relativa al KN048, l’OS mediana (IC 95%) è stata di 22.1 mesi (14.0-24.7) per i pazienti che hanno ricevuto KEYTRUDA+chemioterapia seguito da cetuximab vs 16.5 mesi (11.5-19.8) per i pazienti che hanno ricevuto EXTREME seguito da immunoterapia (HR, 0.7; IC 95%, 0.4-1.0); l’OS a 24 mesi era 39% vs 30%.9

Nota: Questa analisi esplorativa post hoc ha incluso pazienti con PD-L1 CPS 1 che hanno ricevuto una terapia di seconda linea (2L) a base di cetuximab (cetux) dopo chemioterapia con pembro o pembro+, o 2L IO dopo EXTREME

RISULTATI: 1L con KEYTRUDA in monoterapia nell’HNSCC PD-L1 positivo9

L’OS mediana (IC 95%) è stata di 15.7 mesi (12.3-22.6) per i pazienti che hanno ricevuto KEYTRUDA in monoterapia seguita da cetuximab vs 16.5 mesi (13.5-19.8) per EXTREME seguito da immunoterapia (HR, 1; IC 95%, 0.7-1.5); l’OS a 24 mesi era 32% vs 31%.9

Chemioterapia dopo immune checkpoint inibitori nei pazienti con carcinoma squamoso testa collo ricorrente, metastatico10

Nello studio sono stati raccolti i dati dalle cartelle cliniche di 60 pazienti con HNSCC ricorrente/metastatico che hanno ricevuto terapia con immuno checkpoint inibitori (ICI) seguita da almeno una linea successiva di terapia citotossica o biologica dal 2014 al 2019. Sono stati confrontati i risultati con gli studi storici condotti in setting di seconda linea o successiva in pazienti senza precedente esposizione ad immunoterapia.10

LINEE GUIDA AIOM 202112

A seguito della rimborsabilità di KEYTRUDA si apre uno scenario decisionale importante per il trattamento di prima linea dei pazienti con malattia ricorrente o metastatica in pazienti potenzialmente platino sensibili, con malattia non suscettibile al trattamento locoregionale e con espressione di PD-L1 (CPS ≥ 1). E’ importante quindi ricordare che le risposte obiettive maggiori (utili per i pazienti sintomatici e con importante carico di malattia), si ottengono con il trattamento di combinazione KEYTRUDA+ chemioterapia.12

Quesito 13: Nei pazienti con carcinoma a cellule squamose del distretto testa-collo ricorrente/metastatico non più suscettibili di trattamento locoregionale e ancora potenzialmente platino sensibili, è appropriato l’utilizzo di un regime con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia + cetuximab oppure cetuximab + chemioterapia a base di platino, rispetto alla sola chemioterapia a base di platino, come trattamento di prima intenzione?


In passato la chemioterapia da sola non si è mai dimostrata capace di aumentare la sopravvivenza globale nei casi di malattia recidivata o metastatica.12

LINEE GUIDA ESMO 202011

In pazienti selezionati con malattia oligometastatica alla diagnosi, il trattamento locale e/o regionale (con intervento chirurgico o RT) può
essere preso in considerazione come terapia con intento curativo, soprattutto dopo una risposta al trattamento sistemico upfront [II, C].
D’altro canto, in presenza di un elevato carico di metastasi a distanza (ad esempio più di due siti metastatici a distanza, principalmente
con coinvolgimento viscerale), l’avvio del trattamento sistemico è una priorità e il trattamento locoregionale dovrebbe essere effettuato
solo in presenza di sintomi [II, C].11

  1. Burtness B et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet.2019;394 (10212):1915-1928.
  2. RCP Pembrolizumab
  3. Harrington K.J. et al. Pembrolizumab With or Without Chemotherapy in Recurrent or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Updated Results of the Phase III KEYNOTE-048 Study. J Clin Oncol. 2023 Feb 1;41(4):790-802.
  4. Harrington K.J. et al. Pembrolizumab With or Without Chemotherapy in Recurrent or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma:
    Updated Results of the Phase III KEYNOTE-048 Study. Supplemental Appendix. J Clin Oncol. 2023 Feb 1;41(4):790-802
  5. Rischin D et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy for recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: Healthrelated quality-of-life results from KEYNOTE-048. Oral Oncol. 2022 May;128:105815
  6. Burtness B. Et al, Pembrolizumab Alone or With Chemotherapy for Recurrent/Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma in
    KEYNOTE-048: Subgroup Analysis by Programmed Death Ligand-1 Combined Positive Score, Journal of clinical oncology, 2022
  7. Vasiliadou I. et al,The use of pembrolizumab monotherapy for the management of head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) in the
    UK , International Journal of Cancer, 2023
  8. Sandro M. Wagner et al., Real-world Data of Palliative First-line Checkpoint Inhibitor Therapy for Head and Neck Cancer, Anticancer Research,2023
  9. R.Greil et al. Treatment sequencing in PD-L1-Positive Recurrent/Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Exploratory Analysis
    of the Phase 3 KEYNOTE-048 Study
  10. Kacew A.J et al, Chemotherapy after immune checkpoint blockade in patients with recurrent, metastatic squamous cell carcinoma of the
    head and neck, Oral Oncology, 2020
  11. ESMO 2020: Squamous cell carcinoma of the oral cavity, larynx, oropharynx and hypopharynx: EHNSeESMOeESTRO Clinical Practice
    Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up
  12. Linee guida tumori della testa e del collo, 2021
  13. Burtness B, Harrington KJ, Greil R, et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or
    metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048 ): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 2019; Supplemental Appendix