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Dai vasi sanguigni al parenchima cerebrale: il lungo percorso delle metastasi mammarie
Il carcinoma mammario è la neoplasia più diffusa nella popolazione femminile. La sopravvivenza globale a 5 anni nei casi di carcinoma mammario metastatico de novo si attesta intorno al 31% e la principale causa di mortalità deriva dalle metastasi cerebrali, con un’incidenza maggiore nei sottotipi HER2-positivo e triplo negativo.
Le metastasi cerebrali si originano tramite un processo articolato in più fasi che inizia con il distacco delle cellule neoplastiche dal tumore primitivo, prosegue con la loro intravasazione nei vasi sanguigni e il superamento della barriera ematoencefalica (BBB) per poi concludersi con la colonizzazione del parenchima cerebrale.
Più specificamente, il distacco delle cellule neoplastiche dal tumore primitivo avviene principalmente attraverso il processo di transizione epitelio‐mesenchimale (EMT) che comporta la perdita di espressione di proteine di adesione come la cadherina E (CDH1). L’esito conseguente alla transizione è quindi un cambiamento fenotipico: le cellule, che risultano più mobili e invasive, vengono indotte più facilmente al distacco dalla massa tumorale.
A valle del distacco, il processo metastatico prosegue con la fase di intravasazione che si attiva tramite enzimi proteolitici come le metalloproteasi (MMPs) che degradano la matrice extracellulare così da consentire l’invasione dei vasi sanguigni. Al contempo, l’invasione è talvolta amplificata a causa della formazione di nuovi vasi sanguigni (angiogenesi) che favoriscono la circolazione delle cellule tumorali.
La BBB si compone di cellule endoteliali altamente specializzate supportate dagli astrociti che formano una seconda membrana basale predisposta per limitare l’ingresso di agenti estranei. Ciononostante, alcune cellule del carcinoma mammario posseggono la capacità di esprimere la glicol-transferasi ST6GALNAC5 – normalmente limitata al tessuto cerebrale – che abilita l’interazione con l’endotelio dei capillari cerebrali e ne aumenta la permeabilità. Similmente, l’integrina β4 e il Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) consentono l’adesione delle cellule metastatiche alle pareti dei vasi cerebrali per facilitare l’ingresso nella BBB.
La fase conclusiva del processo metastatico è la colonizzazione del parenchima cerebrale che ha come protagoniste le cellule gliali reattive: in prima istanza gli astrociti rilasciano attivatori del plasminogeno con funzione citotossica sulle cellule tumorali, ma in seguito instaurano un microambiente favorevole alla crescita neoplastica mediante l’attivazione della via di segnalazione JAK/STAT. In particolare, l’attivazione di STAT3 negli astrociti è associata all’espressione del fattore inibitorio della migrazione macrofagica (MIF) e alla soppressione della risposta immunitaria mediata da cellule T CD8+ e macrofagi M1. In parallelo, superata la BBB, le cellule tumorali interagiscono con la microglia e modulando l’asse PD-1/PD-L1 danno inizio all’immunoevasione del tumore nel contesto cerebrale.
Allo stato dell’arte corrente sono state chiarite le dinamiche di sviluppo delle metastasi cerebrali, ma serve approfondire la caratterizzazione molecolare non solo delle metastasi ma anche del tumore primario al fine di identificare nuovi biomarcatori targetizzabili a vantaggio di nuovi orizzonti sulle strategie terapeutiche.
Fonte: Genes 2023
https://www.mdpi.com/2073-4425/14/6/1160
