Carcinoma della prostata

Il carcinoma della prostata è il tumore più frequente nella popolazione di sesso maschile nei paesi occidentali.  Esso rientra nel gruppo di neoplasie a più alta sopravvivenza, con il 92% dei pazienti vivi a 5 anni dalla diagnosi (1). L’eziologia della neoplasia prostatica è multifattoriale e dipende da fattori genetici e ambientali. Nelle fasi iniziali il carcinoma della prostata è generalmente asintomatico, mentre nelle fasi più avanzate possono comparire sintomi sia a livello loco-regionale, sia a causa di localizzazioni a distanza. Le opzioni terapeutiche dipendono dallo stadio di malattia, e dallo stato di ormono-sensibilità o resistenza (2).

EPIDEMIOLOGIA

Il tumore della prostata è la neoplasia a più alta prevalenza negli uomini, con 563.960 persone viventi con questa diagnosi in Italia (1).

In aggiunta, è il tumore con maggiore incidenza e in costante aumento: nel 2020 sono state circa 36.000 le nuove diagnosi, rappresentando il 18.5% dei tumori maschili e il 9.5% di tutti i tumori (1). Considerando le diverse fasce d’età, è la neoplasia più frequente nella classe 50-69 anni (22%) e nella classe over 70 (circa il 20%); un aumento dell’incidenza del 3.4% medio annuo nella classe sotto i 50 anni si è osservato come effetto dello screening volontario (1).

Il tumore della prostata rientra nel gruppo di neoplasie a più alta sopravvivenza, con il 92% dei pazienti vivi a 5 anni dalla diagnosi. È tuttavia la terza causa di morte per neoplasia negli uomini (nel 2020 sono stati 6.800 i decessi, il 7.7% del totale) (1).

Tabella 1 Epidemiologia del tumore alla prostata (mod. da 1)

FATTORI DI RISCHIO

L’eziologia della neoplasia prostatica è multifattoriale e dipende da una complessa interazione tra diversi fattori, sia genetici sia ambientali: età, razza nera, livelli elevati di testosterone e IGF-1, eccessivo apporto calorico e di grassi, obesità, storia familiare di tumore della prostata (circa il 25% dei pazienti) e fattori genetici (9% di forme ereditarie) (2).

DIAGNOSI e STADIAZIONE

Nelle fasi iniziali il carcinoma della prostata è generalmente asintomatico.

Nelle fasi più avanzate, invece, possono comparire a livello loco-regionale sintomi come pollachiuria, ematuria, disuria, riduzione del getto urinario e dolore in sede pelvica-perineale. Essendo lo scheletro la sede più frequente di metastatizzazione, nelle fasi avanzate è frequente l’insorgenza come primo sintomo di dolore osseo soprattutto a livello del rachide (1).

PRINCIPI DI TRATTAMENTO

In caso di tumore prostatico localizzato, esistono diverse opzioni terapeutiche quali la prostatectomia radicale e la radioterapia. In forme a basso rischio, possono essere considerate anche la sorveglianza attiva o la vigile attesa, sulla base dell’aspettativa di vita del paziente.

In caso di pazienti a rischio intermedio/alto (con un rischio di recidiva superiore al 40%), possono essere indicati un trattamento locale (radioterapia esterna o prostatectomia radicale) e/o una terapia endocrina di deprivazione androgenica adiuvante(1).

In caso di pazienti con malattia ormonosensibile in stadio avanzato (metastatici all’esordio o recidivati e non progrediti in corso di terapia androgeno-deprivante), il trattamento standard è rappresentato da LHRH analoghi agonisti o antagonisti, a cui si può aggiungere la chemioterapia a base di docetaxel in pazienti con alto carico tumorale, o il trattamento con abiraterone acetato (2).

In caso di pazienti con progressione di malattia in corso di deprivazione androgenica, confermata da almeno due valori consecutivi di PSA in aumento o radiologicamente documentata, risulta importante definire la situazione di resistenza alla castrazione medica: risulta cioè fondamentale il dosaggio dei livelli di testosterone sierici, che devono essere al di sotto di una soglia definita (2).

Si possono riconoscere due setting di malattia resistente alla castrazione: il setting non metastatico, che può avvalersi di trattamento con farmaci inibitori del recettore per gli androgeni di nuova generazione quali apalutamide o darolutamide, e il setting metastatico. In quest’ultimo, le opzioni terapeutiche sono rappresentate da chemioterapia a base di taxani (docetaxel, cabazitaxel), o agenti ormonali di nuova generazione (abiraterone acetato, enzalutamide). Il trattamento con Radium-223 trova indicazione nei pazienti con malattia ossea in assenza di coinvolgimento viscerale e già trattati con due linee di terapia (chemioterapia ed agenti ormonali di nuova generazione) (2).

Nel caso di malattia resistente alla castrazione per i pazienti con mutazione somatica dei geni BRCA1/2 progrediti a una terapia ormonale di nuova generazione, EMA ha approvato nel settembre 2020 un trattamento con il PARP inibitore olaparib (3),. L’impiego di tale farmaco è stato studiato nel trial di fase III PROfound. Lo studio ha randomizzato pazienti portatori di alterazioni dei meccanismi di riparo dei danni al DNA (deficit della ricombinazione omologa), in progressione di malattia a un nuovo agente ormonale (enzalutamide o abiraterone), a ricevere olaparib o uno di tali agenti a scelta dell’investigatore. Nella coorte di pazienti con mutazione di BRCA 1/2 o ATM, olaparib si è dimostrato più efficace rispetto ad abiraterone ed enzalutamide in termini di prolungamento del tempo alla progressione (7.4 vs 3.6 mesi) e della sopravvivenza (18.5 vs 15.1 mesi) (3, 4). Ad oggi questo trattamento non è  rimborsato in Italia (2).

Le raccomandazioni AIOM di febbraio 2021, sulla base di queste evidenze, propongono l’invio al test BRCA per gli uomini con carcinoma prostatico metastatico. Alla proposta di esecuzione del test BRCA deve essere associata una adeguata informazione su tutti gli aspetti collegati ai possibili risultati del test (5).

Le raccomandazioni AIOM di febbraio 2021, sulla base di queste evidenze, propongono l’invio al test BRCA per gli uomini con carcinoma prostatico metastatico. Alla proposta di esecuzione del test BRCA deve essere associata una adeguata informazione su tutti gli aspetti collegati ai possibili risultati del test (5).

IL RUOLO DI BRCA NEL CARCINOMA PROSTATICO METASTATICO RESISTENTE ALLA CASTRAZIONE

La perdita di funzione nel pool di geni coinvolti nel meccanismo di riparazione del DNA, inclusa la riparazione per ricombinazione omologa (HR), nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) è stata associata con la responsività ai farmaci inibitori della poli ADP-ribosio polimerasi (PARP).(1)

Quando il DNA subisce una rottura a doppio filamento (Double Strand Break, DBS) la cellula attiva i meccanismi di riparazione per ricombinazione omologa (Homologous Recombination, HR) che riparano il danno in modo fedele alla sequenza del DNA di partenza. (2)

Nel mCRPC le alterazioni più comuni che si riscontrano nel pathway HR sono quelle a carico dei geni BRCA1 e BRCA2. (1)

Le mutazioni a carico di BRCA1 e BRCA2:
• conferiscono un fenotipo tumorale più aggressivo (3)
• predispongono a un maggior rischio di coinvolgimento linfonodale e metastasi a distanza (3)
• conferiscono sensibilità agli inibitori della poli ADP-ribosio polimerasi (PARP) (1)
• sono associate a una prognosi peggiore (3)

≃1 paziente su 10* con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione ha una mutazione a carico dei geni BRCA1 o BRCA2 (4)

* Numero di pazienti con mutazione BRCA2=272; numero di pazienti con mutazione BRCA1=35; 272+35=307; 307 su 2793 -> 10,99%

Prevalenza delle mutazioni BRCA (4)

  • BRCA1 1,3%
  • BRCA2 9,7%

Le mutazioni dei geni BRCA1/2 nel contesto tumorale sono di due tipi:

  • germinali: trasmissibilità 50%. Sono mutazioni a carico del DNA germinale che è quindi presente in ogni cellula del corpo. Le mutazioni germinali hanno il 50% di possibilità di essere trasmesse alla prole.(5)
  • somatiche: no trasmissibilità. Sono mutazioni definite “acquisite” perché non presenti dalla nascita ma si acquisiscono, appunto, nel corso del tempo. Tali mutazioni vengono anche definite tumore-acquisite, osservabili nel tessuto tumorale, ma soggette a cambiamenti a causa dell’instabilità genetica tipica delle neoplasie.(5)

Il gene BRCA2 risulta essere un indicatore prognostico indipendente per la sopravvivenza dei pazienti affetti da mCRPC. (6)

Mutazioni germinali a carico di BRCA2 hanno un impatto negativo sugli outcome del carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione. (6)

Bibliografia

  1. de Bono J, et al. Olaparib for metastatic castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2020;382(22):2091-2102
  2. Roy R, et al. BRCA1 and BRCA2: different roles in a common pathway of genome protection. Nat Rev Cancer. 2012;12:68-78
  3. Castro E, et al. Germline BRCA mutations are associated with higher risk of nodal involvement, distant metastasis, and poor survival outcomes in prostate cancer. J Clin Oncol. 2013;31(14):1748-1757
  4. de Bono J, et al. Central, prospective detection of homologous recombination repair gene alterations in tumour tissue from >4000 men with metastatic castration-resistant prostate cancer screened for the PROfound study. Poster 847PD. Presented at ESMO Annual Meeting, 27 September–1 October 2019 Barcelona, Spain
  5. Cheng HH, et al. Germline and somatic mutations in prostate cancer for the clinician. J Natl Compr Canc Netw. 2019;17(5):515-521
  6. Castro E, et al. PROREPAIR-B: a prospective cohort study of the impact of germline DNA repair mutations on the outcomes of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol. 2019;37(6):490-503

IT-5110 – Approvato in data 10/06/2021

COME EFFETTUARE IL TEST BRCA NEL mCRPC

Tra i clinici sta assumendo un’importanza crescente la possibilità di coinvolgere il paziente, affetto da carcinoma prostatico, nella rilevazione di mutazioni germinali o somatiche a carico dei geni deputati ai meccanismi di riparazione del DNA per ricombinazione omologa (HR), nello specifico BRCA1 e BRCA2. (1)

Quando il DNA subisce una rottura a doppio filamento (Double Strand Break, DBS) la cellula attiva i meccanismi di riparazione per ricombinazione omologa (Homologous Recombination, HR) che riparano il danno in modo fedele alla sequenza del DNA di partenza. (2)

Il 10%* circa dei pazienti affetti da mCRPC ha una mutazione a carico dei geni BRCA1 o BRCA2. (3)

Numero di pazienti con mutazione BRCA2=272; numero di pazienti con mutazione BRCA1=35; 272+35=307; 307 su 2793 -> 10,99%

Le mutazioni germinali sono mutazioni che vengono ereditate e che pongono l’individuo a rischio di cancro prostatico. Le mutazioni somatiche sono mutazioni acquisite che avvengono a carico delle cellule tumorali. (1)

Pazienti affetti da mCRPC

≃ il 50%* dei pazienti affetti da mCRPC con BRCA mutato presenta una mutazione di tipo somatico. (4)

≃ il 50% dei pazienti con mutazione a carico di uno dei geni del pathway HR è individuato con l’analisi germinale. (4)

Il test genetico per mutazioni di tipo germinale e somatico dovrebbe essere considerato nella pratica clinica di routine. (1)

Al fine di identificare i pazienti con mCRPC responsivi ai trattamenti antitumorali con inibitori dell’enzima PARP e/o fare prevenzione nell’ambito del contesto familiare, le linee guida AIOM 2021 raccomandano l’implementazione del test BRCA in pazienti con adenocarcinoma prostatico. (5)

I campioni necessari per i test genetici sono: (1)

  1. tessuto tumorale ≃10%* delle mutazioni BRCA – Dato calcolato da Ref. 3 (9,7%+1,3%=11%)
  2. plasma per test su DNA tumorale circolante (ctDNA) 10%* delle mutazioni BRCA – Dato calcolato da Ref. 4 (5% mutazioni somatiche; 5% mutazioni germinali)
  3. sangue intero per test su DNA germinale ≃5%* delle mutazioni BRCA – Dato calcolato da Ref. 6 (4,74%+1,25%=5,99%)

Bibliografia

  1. Cheng HH, et al. Germline and somatic mutations in prostate cancer for the clinician. J Natl Compr Canc Netw. 2019;17(5):515-521
  2. Roy R, et al. BRCA1 and BRCA2: different roles in a common pathway of genome protection. Nat Rev Cancer. 2012;12:68-78
  3. de Bono J, et al. Central, prospective detection of homologous recombination repair gene alterations in tumour tissue from >4000 men with metastatic castration-resistant prostate cancer screened for the PROfound study. Poster 847PD. Presented at ESMO Annual Meeting, 27 September-1 October 2019 Barcelona, Spain
  4. Abida W, et al. Prospective genomic profiling of prostate cancer across disease states reveals germline and somatic alterations that may affect clinical decision making. JCO Precis Oncol. 2017;PO.17.00029
  5. Raccomandazioni AIOM per l’implementazione dell’analisi mutazionale BRCA nei pazienti con carcinoma della prostata metastatico. Edizione febbraio 2021
  6. Nicolosi P, et al. Prevalence of germline variants in prostate cancer and implications for current genetic testing guidelines JAMA Oncol. 2019;5(4):523-528

IT-5283 – Approvato in data 05/07/2021

L’IMPLEMENTAZIONE DEL TEST BRCA IN PAZIENTI CON mCRPC

Di seguito il duplice ruolo del test BRCA in pazienti con adenocarcinomaprostatico e le raccomandazioni relative alla sua implementazione.1

Testare per un duplice scopo

Secondo le più recenti Raccomandazioni AIOM per l’implementazione
del test BRCA inpazienti con adenocarcinoma prostatico il test è consigliato per tutti i pazienti con carcinoma prostatico metastatico
per un duplice scopo:1

– L’individuazione dei soggetti responsivi ai trattamenti antitumorali con PARP-inibitori
– Come mezzo di prevenzione oncologica in ambito familiare.

Il gene BRCA2 risulta essere un indicatore prognostico indipendente per lasopravvivenza dei pazienti affetti da mCRPC.2
Il tumore della prostata associato a mutazioni di BRCA1/2 presenta un fenotipo più aggressivo.3

Epidemiologia: quali numeri?

Nel mCRPC, le alterazioni più comuni che si riscontrano nel pathway di
ricombinazioneomologa sono quelle a carico dei geni BRCA1 e BRCA2.4

≈ 1 paziente su 10*

con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione
ha una mutazione a carico dei geni BRCA1 o BRCA2.5

*Numero di pazienti con mutazione BRCA2=272; numero di pazienti con mutazione BRCA1=35;

272+35=307; 307 su 2793 10,99%5

Screening delle mutazioni:
somatiche vs germinali

Il test somatico dà una più ampia possibilità di trovare mutazioni BRCA
rispetto al test germinale.6

Dato calcolato a partire da: probabilità del test somatico di individuare una variante patogenetica = 13%; probabilità del test germinale di individuare una variante patogenetica = 6%; 13/6 = 2,176
Ϯ Dato calcolato a partire da: probabilità del test somatico di individuare una variante patogenetica = 13%; probabilità del test germinale di individuare una variante patogenetica = 6%; 6*2= 12; 13>126

Test genetico: quale percorso?

Il test genetico per mutazioni di tipo germinale e somatico dovrebbe
essere considerato nella pratica clinica di routine.7

Il test può essere fatto su
tessuto tumorale o sangue.7

La mutazione somatica è anche definita mutazione tumore-acquisita e può essere ricercata a livello del tessuto tumorale.8

ATTENZIONE!
Se il test su tessuto tumorale identifica una mutazione associata a uno dei geni che predispongono al rischio di sviluppare un carcinoma prostatico (BRCA 1/2), è necessario sottoporre il paziente a un test per le mutazioni germinali. 7

Le mutazioni germinali sono presenti in tutte le cellule dell’individuo.8

Se si individua una mutazione germinale bisogna indirizzare il soggetto al counselling genetico per analizzare i membri della famiglia e assicurarsi che nessuno di loro sia portatore della medesima mutazione.7

Acronimi
AIOM: Associazione Italiana di Oncologia Medica; HR: homologous recombination; mCRPC: carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione; PARP: Poli ADP-ribosio polimerasi.

Bibliografia

  1. Raccomandazioni AIOM per l’implementazione del test BRCA predittivo e preventivo nei tumori della mammella, dell’ovaio, del pancreas e della prostata. Edizione maggio 2021
  2. Castro E, et al. PROREPAIR-B: a prospective cohort study of the impact of germline DNA repair mutations on the outcomes of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol. 2019;37(6):490-503
  3. Castro E, et al. Germline BRCA mutations are associated with higher risk of nodal involvement, distant metastasis, and poor survival outcomes in prostate cancer. J Clin Oncol. 2013;31(14):1748-1757
  4. de Bono J, et al. Olaparib for metastatic castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2020;382:2091-2102
  5. de Bono J, et al. Central, prospective detection of homologous recombination repair gene alterations in tumour tissue from >4000 men with metastatic castration-resistant prostate cancer screened for the PROfound study. Poster 847PD. Presented at ESMO Annual Meeting, 27 September-1 October 2019 Barcelona, Spain
  6. Russo A, et al. Implementation of preventive and predictive BRCA testing in patients with breast, ovarian, pancreatic, and prostate cancer: a position paper of Italian Scientific Societies. ESMO Open. 2022;7:100459
  7. Cheng HH, et al. Germline and somatic mutations in prostate cancer for the clinician. J Natl Compr Canc Netw. 2019;17(5):515-521
  8. Cimadamore A, et al. Germline and somatic mutations in prostate cancer: focus on defective DNA repair, PARP inhibitors and immunotherapy. Future Oncol. 2020;16:75-80

Cod. IT-7181

RACCOMANDAZIONI AIOM

Le attuali raccomandazioni AIOM, in merito all’implementazione dell’analisi mutazionale dei geni BRCA dell’adenocarcinoma prostatico, sottolineano l’importanza di sottoporre al test i soggetti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) a fronte di nuove terapie target e al fine di permettere una prevenzione oncologica nel contesto familiare. (1)

ALCUNI CONCETTI CHIAVE

Il test BRCA può essere utilizzato per identificare: (2)

  • mutazioni germinali
  • mutazioni somatiche

Il 50% dei pazienti con mCRPC, BRCA mutati, presenta una mutazione di tipo somatico.

Le mutazioni che il test è in grado di individuare si riscontrano a carico dei geni deputati ai meccanismi di riparazione del DNA per ricombinazione omologa (HR), in particolare dei geni BRCA1 e BRCA2. (2)

  • Circa 1 paziente su 10* con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) ha una mutazione a carico dei geni BRCA1 o BRCA2. (5)
  • Nei pazienti con mCRPC, BRCA2 è il gene più alterato di tutto il pathway di riparazione dei danni per ricombinazione omologa. (6)
  • BRCA è un indicatore prognostico per la sopravvivenza dei pazienti affetti da mCRPC. (6)
  • Quando il DNA subisce una rottura a doppio filamento (Double Strand Break, DBS) la cellula attiva i meccanismi di riparazione per ricombinazione omologa Homologous Recombination, HR) che riparano il danno in modo fedele alla sequenza del DNA di partenza. (4)

Per comprendere meglio l’applicazione del test genomico nel percorso di trattamento del mCRPC e quale sia il campione più adeguato su cui effettuare l’analisi

TI INVITIAMO A VISIONARE IL VIDEO SEGUENTE

Bibliografia

  1. Raccomandazioni AIOM per l’implementazione dell’analisi mutazionale BRCA nei pazienti con carcinoma della prostata metastatico. Edizione 2021
  2. Cheng HH, et al. Germline and somatic mutations in prostate cancer for the clinician. J Natl Compr Canc Netw. 2019;17(5):515-521
  3. Abida W, et al. Prospective genomic profiling of prostate cancer across disease states reveals germline and somatic alterations that may affect clinical decision making. JCO Precis Oncol. 2017;PO.17.00029
  4. Roy R, et al. BRCA1 and BRCA2: different roles in a common pathway of genome protection. Nat Rev Cancer. 2012;12;68-78
  5. De bono J, et al. Central, prospective detection of homologous recombination repair gene alterations in tumour tissue from >4000 men with metastatic castration-resistant prostate cancer screened for the PROfound study. Poster 847PD. Presented at ESMO Annual Meeting, 27 September–1 October 2019 Barcelona, Spain
  6. Castro E, et al. PROREPAIR-B: a prospective cohort study of the impact of germline DNA repair mutations on the outcomes of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol. 2019;37(6):490-503

IT-5372 – Approvato in data 16/07/2021

BIBLIOGRAFIA

  1. I numeri del cancro in Italia, rapporto AIOM-AIRTUM 2020
  2. LG AIOM Carcinoma della Prostata 2020
  3. De Bono et al, Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. New England Journal of Medicine 2020.
  4. Hussain et al.  Survival with Olaparib in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. New England Journal of Medicine 2020.
  5. Raccomandazioni AIOM per l’implementazione dell’analisi mutazionale BRCA nei pazienti con carcinoma della prostata metastatico. Edizione febbraio 2021. https://www.aiom.it/raccomandazioni-aiom-per-limplementazione-dellanalisi-mutazionale-brca-nei-pazienti-con-carcinoma-della-prostata-metastatico/

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